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诱导免疫耐受疗实验性自身免疫性葡萄膜炎

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天津医科土学硕士研宽生学位论文 英文缩略词表 CFA ConA Crx DTH EAE Complete Freund Concanavalin A memoIrexate Adjuvant 完全弗氏佐剂 刀豆蛋白A 环磷酰胺 迟发型超敏反应 实验性自身免疫性 脑脊髓炎 实验性自身免疫性 葡萄膜炎 delayed—type hypersensitivity experimental autoimmtme encephalomyelitis EAU experimental autoirnmune uveitis IL.2 IRBP interleukin一2 interphotoreceptor retinoid binding protein 自细胞介素一2 光感受器间维生素A 类结合蛋白 3-(4,5一dimcthythioazol-2-y1)一2, 5-diphenyl-tetrazolium bromide 四甲基偶氮唑盐 卵白蛋白 0翰 PAGE PBS Ovalbumin Polyacrylamide gel electrophoresis phosphate buffer saline soluble antigen sodium dodecyl sulfate 聚丙烯酰胺凝胶电泳 磷酸盐缓冲液 可溶性抗原 十二烷基硫酸钠 g)--a11tigen SDS 天津医科土学硕士婶宽生学位论文 诱导免疫耐受治疗实验性自身免疫性葡萄膜炎 前言 葡萄膜炎是一种严重威胁人类视力的自身免疫性疾病,发病率约为 0.5%,在美国约占致盲眼病的10%11—1。其发病机制尚未完全明了,目前认 为辅助性T细胞(Th)主要包括Thl和Th2亚群,自身免疫疾病属于Thl 介导的疾病,其特征是迟发型超敏反应(DTH)。过度的Thl反应可引起接 触型超敏反应和细胞介导的自身免疫性疾病,如自身免疫性葡萄膜炎。从理 论上讲,针对相同自身抗原的Th2反应将产生抗炎性细胞因子(如IL一4、IL-10 和IL.13)以抑制DTH!”。 对于葡萄膜炎的治疗,目前仍主要使用糖皮质激素、环胞霉素、FK506 或细胞毒性免疫抑制剂,常导致许多严重的并发症。此外,这些免疫抑制剂 仅能暂时阻止疾病的发生发展,并不能清除自身反应性淋巴细胞而达到根治 的目的,一些新的免疫抑制剂在体外及动物实验有较好的免疫抑制作用,但 对人类葡萄膜炎的效果如何尚需系统研究方能确定。因此寻找一种无毒副作 用、高效、能中断或消除抗原特异性异常免疫反应的方法将成为治疗自身免 疫性疾病的重要策略|4J。诱导抗原特异性免疫耐受,为解决这些问题提供了 新的方向。简便、有效、安全和无全身毒副反应是该方法的重要特点,特别 是对幼年自身免疫性疾病患者,可消除长期应用免疫抑制剂的副作用‘5,们。 早在1911年,Wells等i”在给豚鼠El服鸡卵白蛋白时观察到其系统性过 敏症得到抑制,当时并未弓f起研究者的广泛兴趣。直至1986年Thompson[81 和Nagler-Anderson等分别报告给小鼠口服II型胶原能成功地抑*涸盏 性关节炎,开创了诱导免疫耐受治疗自身免疫性疾病的历史。*年来的研究 表明:应用自身抗原诱导机体免疫耐受能抑制实验性自身免疫性疾病的动物 模型,如EAE、葡萄膜炎、胶原及佐剂性关节炎、NOD小鼠糖尿病等,部 分已进入初期临床试验并取得较乐观的效果。在抑制同种异体排斥反应,延 长移植物的存活期上,诱导免疫耐受也显示出一定的作用,萁治疗效果与抗 4 天津医科土学硕士研究生学位论文 原的选择、剂量及应用途径直接相关。*年来人们探讨用口服视网膜抗原的 方法治疗葡萄膜炎的可能性,发现口服抗原可以通过诱导T细胞克隆无能/ 克隆清除或T细胞分泌抑制性细胞因子两个途径起到免疫抑制作用。1990年, 美国国立眼科研究所Nussenblatt等191首先证实了口服牛视网膜s抗原及其酶 解片段对Lewis大鼠EAU发病有抑制作用,1993年Gregerson等floJ的研究提 示,低剂量口服诱导主动抑制,高剂量口服诱导无能。1997年,Nussenblatt 等【41人首次报道对45例葡萄膜炎患者给予视网膜s抗原、视网膜提取液或安 慰剂的治疗表明,虽然患者复发间隔无明显差别,但用S抗原组易于停用全 身所用药物且未见毒副反应,因而日益弓l起广泛关注。羁前许多学者正在用 重组人的S.Ag抗原进行临床治疗方面的研究。 抗原依其是否激发免疫反应可分为免疫原和耐受原,免疫耐受是免疫应 答的一种特殊方式,是机体免疫系统在接触某种抗原后所产生的对该抗原的 特异性不应答状态,能诱导耐受的抗原又称耐受原。诱导免疫耐受是指通过 一定途径引入抗原,使体内不能产生第二信号,从而引起T细胞克隆无能或 迟发型超敏反应缺如,使机体对此抗原不发生引起自身免疫反应性炎性病变 的免疫反应。免疫反应对机体是一把双刃剑,而诱导免疫耐受则有两方面的 作用,增强耐受可以治疗自身免疫性疾病,下调免疫耐受可以实现更有效的 粘膜免疫。 免疫耐受的形成机制尚不完全清楚,包括几种作用不同但相互影响的作 用,主要有诱导T细胞分泌抑制性细胞因子和诱导克隆清除或无能两种重要 途径…】。低带耐受往往与T细胞的耐受有关,引起免疫偏离或活性抑制,而 高带耐受与丑细胞的耐受有关,可引起克隆无能和克隆清除[挖J。推测与肠道 粘膜内抗原提呈细胞表面缺乏B7等共刺激分子表达及在抗原提呈时不能产 生第二信号有关。此外,抗原刺激机体产生具有强烈免疫抑制作用的抑制性 T细胞及转化生长函子.0(TGF—p)等也是其原因之一。给予耐受原的途径 很多,如静脉注射、口服及肌肉注射等,目前应用口服耐受的方式最为普遍, 而鼻腔内给药更具有用量小、不需要蛋白酶抑制剂和操作简便等优点fl引。 Laliotou等岱l发现由呼吸道粘膜诱导的免疫耐受效果优于胃腑遒糙膜。 5 天津医科大学硕士研究生学位论文 在葡萄膜炎的



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